当第一时间得知自己患了乳腺癌后,很多患者的心情是崩溃的,第一反应是斩草除根,要把患乳切除,这种想法对吗?根据目前的证据,得了乳腺癌一定要切除乳房,这种想法是不正确的!具体原因,让医生来告诉你。一、保乳是安全的在考虑治疗方式的时候,很多人选择全乳切除,是想这样会安全很多,对生命的威胁会降低,其实不然。很多大型研究表明,保乳手术具有与全乳切除手术相同的生存率,甚至在一些人群能取得比全乳切除更好的效果。荷兰一项研究,纳入37207例患者,结果表明:对于早期乳腺 癌,10年总生存率保乳手术联合放疗显著优于 乳房切除术1。二、保乳是美观的保乳手术保留乳房外形,保留了患者的形体美,具有良好的美容效果。保乳手术方法多。我科对于保乳手术,同时采用各种适合的修补缺损方法,在保证肿瘤安全性的同时,采取隐蔽切口,努力保留良好乳房外观。三、保乳有利于患者康复保乳手术相对全乳切除手术,手术时间缩短、手术切口缩小、手术创伤减少,有利于患者的早期康复。保乳手术患肢可以及早开始功能锻炼,有利于肢体功能恢复。中国女性罹患乳腺癌较欧美同期早10年左右,年轻乳腺癌多,在完成肿瘤治疗后,很多人要继续工作,回归社会,保留乳房外观,相对于身体的恢复,心理的恢复也是同等重要。进行保乳手术的患者有更高的生活质量。四、保不了乳,有什么办法可以弥补吗?看到这里可能会问,医生说我不适合保乳,全乳切除之后还可以再次拥有乳房吗?答案是可以的。保乳是有指征的,我们选择手术方式首先需要保证肿瘤安全性。不能保乳,不等于永远的失去了乳房。目前采用的方式有自体组织乳房再造、植入物乳房再造,按再造时机分即刻乳房再造、延期乳房再造。按方式分:自体组织再造:我们可以采用乾坤大挪移的办法,利用身体其他部位的一些肌肉、组织进行乳房再造,例如背阔肌、游离腹壁皮瓣、带蒂腹部皮瓣等。异体组织再造:目前常用的有假体。按时机分:即刻乳房再造:顾名思义,再造输手术和乳腺癌手术同时进行,好处是一次手术解决肿瘤和乳房美观的问题,患者没有乳房缺失的过程,心理创伤小。其次具有良好的美容外观。第三,降低麻醉风险,减少并发症。第四,减少住院的时间成本和经济成本。延期乳房再造:在乳腺癌术后再择期进行,对于一些首次手术时还没有考虑好的患者,这也是可选方案之一,手术同样可以达到良好的美容效果,只要你做好准备,我们随时为你重塑美丽。五、假体是安全的假体在全世界使用超过70年,临床应用广泛。假体手术好处是手术时间段,没有额外手术部位所导致的并发症,术后恢复更快,有良好的美容效果。当然,极少数人对植入异物的不适感,甚至出现并发症,需要进行处理。这些通过术前精确制定手术方案、术中细致操作、术后积极护理可以得到很好的控制。1The Lancet Oncology, 2016, 17(8):1158-1170
最新全球癌症发病数据显示,乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤第一位,远远超过第二、三位的结直肠癌和肺癌。2018年《TheLancet》报道乳腺癌五年生存率达到70~90%,其中HER2阳性型早期乳腺癌在以曲妥珠单抗靶向治疗为基础的辅助治疗下,治愈率可达74.6%(BCIRG006 10年数据),但仍有25%HER2阳性型乳腺癌会出现复发转移。今年ASCO的主题是Caring every patient, Learning from every patient。江泽飞教授翻译为:惠及病患,以患为师。第一个every代表治疗要普及每一位患者,第二个every代表治疗要个体化,适合的才是最好的。这句话用在HER2阳性乳腺癌的治疗也非常恰当。1.靶向升阶1:HER2阳性型乳腺癌新辅助non-PCR患者,是否需要锦上添花?正是基于KATHERINE研究结果,目前指南对于HER2阳性型新辅助未达pCR的患者,辅助阶段推荐使用TDM-1。KATHERINE给我们的启示是,新辅助治疗可用于识别复发风险增加的患者,这些患者基于对标准新辅助治疗的反应低于最佳反应,辅助阶段可以通过改用T-DM1获益。而CompassHER2研究正是基于此理念,对于新辅助后未达pCR的HER2阳性型乳腺癌,一组使用TDM-1,一组在TDM-1的基础上加用tucatinib(新型TKI药物),来观察联合方案是否提高3年的RFS。2.靶向升阶2:HER2阳性型乳腺癌辅助阶段的抗-HER2升阶治疗:谁为帕妥珠单抗指路?2017年ASCO公布,同期发表在《新英格兰杂志》的APHINITY研究,探究在HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中,在化疗联合曲妥珠单抗的基础上加入帕妥珠单抗是否可以带来进一步的获益,3年的随访提示双靶+化疗组较单靶+化疗组无侵袭疾病生存显著延长(p=0.045),术后出现浸润性疾病风险降低了19% (HR 0.81)。亚组分析提示淋巴结阳性亚组及HR阴性亚组的患者有更显著的获益(IDFS风险分别下降23%及24%)。正因为该研究的整体数据显示曲妥珠单抗的基础上进行帕妥珠单抗升阶绝对获益有限。所以辅助阶段的抗-HER2帕妥珠单抗治疗何时升阶?成为当前的热点话题。2.1传统解剖学预后指标-淋巴结阳性 :一个顺理成章的指路人HERA研究随访11年数据告诉我们,曲妥珠单抗辅助治疗1年没有淋巴结转移的HER2阳性型乳腺癌发生DFS事件的患者占19.3%,而有1-3枚淋巴结转移发生DFS事件的患者占24.5%,≥4枚淋巴结转移发生DFS事件的患者高达44.1%。而BCIRG006研究也告诉我们,即使靶向治疗时代,淋巴结转移仍然是不良的预后因素,因此APHINITY研究中对于淋巴结阳性患者使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的妥妥双靶可以降低IDFS也就显得顺理成章。2.2重视另一传统解剖学指标-肿瘤大小:与HR-状态比谁更应该得到尊重? APHINITY亚组分析虽然显示激素受体阴性也是双靶治疗的获益人群,但因为随访时间太短,缺乏统计效能评估上述亚组的获益。所以临床实践中,我们基于传统肿瘤大小讨论淋巴结阴性HER2阳性型乳腺癌的帕妥珠单抗升阶,还是基于生物指标HR-讨论帕妥珠单单抗升阶?Eric winner教授发表在2019年《JAMA》的文章中指出,目前基于肿瘤大小与淋巴结状态评估出高风险人群并使用HP双靶治疗是合理的。似乎其看重的肿瘤的大小要高于HR-状态。所以,对于淋巴结阴性患者究竟选择哪些人群,譬如基于一定的肿瘤大小基础上,集合HR-状态、脉管癌栓、组织学分级等来决策帕妥珠单抗升价?这一领域仍需专家共识意见以及转化医学的研究帮助我们回答。2.3转化医学研究指标:指导帕妥珠单抗升阶离我们有多远?本次ASCO报道了APHINITY临床研究双靶向(HP)治疗人群预后和预测的生物标志物分析。对于发生IDFS事件和未发生IDFS事件的患者采用巢式病例对照(1:3)的方式,讨论生物标志物对使用双靶治疗是否有预测价值。但非常遗憾,作者分析了诸多生物标记物,更多的是预后指标,而并不是预测帕妥珠单抗升阶治疗获益的预测指标。研究结果显示只有免疫标志物TIL表达水平高,提示有从双靶向(HP)治疗中获益并取得更好预后的趋势,而其他的生物标记物均与预后相关,而与帕妥珠单抗的疗效预测无关。例如,提示高复发风险的情况有PIK3CA基因突变、MYC和ZNF703高表达,以及基于PAM50的basal-like亚型。而HER2基因拷贝数>6提示复发风险较低。同时作者也指出由于IDFS事件发生率低,预测效能有限。因此,寻找指导帕妥珠单抗升阶治疗的强有力的预测性指标还有很长的路要走。3.化疗降阶1:HER2阳性型乳腺癌深度解析后,化疗是否还是双靶的最佳伴侣? HER2阳性型乳腺癌在新辅助领域做了很多尝试,包括是否使用靶向、联合化疗+单靶、化疗+双靶、双靶的选择(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼)等,而NeoSphere 研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用,这项 Ⅱ 期4臂研究的结果也已公布。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%,高于其它三种方案:多西他赛+曲妥珠单抗 29%;多西他赛+帕妥珠单抗 24%;曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。这项研究的结果结合既往帕妥珠单抗在解救领域的CLEOPATRA研究卓越数据,最终使帕妥珠单抗获得了FDA加速审批,使得双靶向药物方案获批用于新辅助治疗。这也给人们一个印象:HER2+乳腺癌新辅助治疗,双靶与细胞毒性化疗药物是很好的伴侣。对比既往HER2阳性型乳腺癌的新辅助化疗研究,HER2E内在亚型pCR率明显高于非HER2E内在亚型(P<0.05)。而对于仅使用靶向药物进行治疗,pCR在12%-34%之间,其中使用曲妥珠单抗+拉帕替尼的pCR在12%-31%之间,并且TBCRC023研究告诉我们pCR率与双靶使用时间有关(12周,12%;24周,28%);使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的pCR在NeoSphere为17%、TBCRC026为34%。有人对仅使用双靶的TBCRC006、TBCRC023以及PAMELA新辅助化疗研究进行了联合分析,一共纳入了265名患者,其中T1-2占76%,临床淋巴结阴性占60%,激素受体阳性占55%,按照HER2E内在亚型和ERBB2表达水平分为四个亚组,结果显示pCR率最高的亚组为ERBB2高表达同时HER2E内在亚型,达45.3%。在TBCRC006研究中,根据HER2 FISH和PI3K通路判断治疗反应,结合显示对于HER2 FISH≥4和PI3K WT亚组,pCR率最高,达44%。这也就提示我们,根据某些预测指标,例如内在亚型进行判断,HER2E亚型新辅助治疗中无需使用细胞毒药物,仅需加强靶向治疗即可起到与既往化疗联合靶向同样的效果,同时也避免了化疗的毒副反应。还有哪些工具可以帮助双靶时代新辅助化疗的降阶?2019年2月美国肿瘤学会在线发表了TBCRC026研究的结果,结果显示使用PET-CT,SULmax的15天早期变化,能预测雌激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌对4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效。这也提示我们可以根据影像学指标来实现新辅助治疗的化疗降阶梯。4.化疗降阶2:“较低危”HER2+乳腺癌辅助化疗,联合化疗设计还是标准?联合化疗一直是乳腺癌辅助化疗的标准的主流设计。而“较低危”HER2+乳腺癌的辅助化疗,这一规则已经被打破。APT研究是大家耳熟能详的一个单臂研究,主要针对T<3cmN0的Ⅱ期乳腺癌患者,其中91.1%为肿物≤2cm的患者,采用单药紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗12周,然后单独曲妥珠单抗治疗39周,结果发现3年DFS为98.5%、5年DFS为96.3%、7年DFS为93.3%。提示对于HER2阳性型低风险患者,紫杉加曲妥珠单抗的治疗方案已经足够,无需额外设计联合化疗方案。作者:广东省中医院大学城乳腺科 许锐 广东省中医院乳腺大科 陈前军更多科普文章可关注微信公众号:bra下的天空
绝大多数女性都渴望做母亲,享受宝贝在怀里的牙牙学语、宝贝蹒跚学步的东倒西歪、宝贝读书学习的亦苦亦甜……而有这样一群女性,她们经历了生命的历练,对新的生命更加渴望。但很多时候,因为恐惧、因为无助,把这个愿望深深埋在了心底。科普有力量,今天想和你聊聊得了乳腺癌还能怀孕吗?这篇发表在2009年《Seminars in Oncology》上的文章显示,全球范围内,小于40岁的乳腺癌患者,在发达国家中占10%(图中用蓝色表示),在发展中国家占25%(图中用红色表示)。按照年龄分,大于2%的人群在20岁+被诊断为乳腺癌,大约20%的人群在30岁+被诊断为乳腺癌,大于40%的人群在40岁被诊断为乳腺癌。而在有乳腺癌病史的人群中,有40%-50%有怀孕意愿,但仅有4%-7%成功怀孕。乳腺癌患者怀孕后流产的比率高达20%-40%,这一数字也反映了医患两方面的担心。今天就让我们聊聊,得了乳腺癌可以怀孕吗?1得了乳腺癌可以怀孕吗?谈到这个问题,其实大家是关心两个方面。也就是怀孕对母亲有没有影响?怀孕对胎儿有没有影响?1.怀孕对母亲是否有影响?1994年发表在《Am J Obstet Gynecol》的文章,以人群为基础,纳入1967-1989年间,芬兰2548名<40岁诊断为乳腺癌的女性,进行配对研究。结果:与那些在乳腺癌确诊后分娩的患者相比,对照组的死亡风险为4.8倍(95%置信区间为2.2 到10.3)结论:怀孕是安全的。但是有人提出质疑,选择怀孕的都是那些病情比较轻,预后相对好的患者,研究存在选择偏倚。称此为“healthymother Effect”(“健康母亲效应”)。2011年发表在EJC上的META分析,纳入14项研究,研究组1244人,对照组18145人。结果:1.乳腺癌确诊后怀孕的女性相比那些没有怀孕的女性降低41%的死亡风险[PRR:0.59,90% CI: 0.50–0.70]2.两组间生存没有差异[PRR:0.85,95%CI:0.53–1.35]结论:再一次证实怀孕是安全的。2013年发表在JCO上的多中心、回顾性研究,纳入研究组333名怀孕患者,对照组874名未怀孕患者,其中686名为ER+乳腺癌患者。结果:1.无论ER状态,乳腺癌确诊后怀孕的女性与没有怀孕的女性DFS无差别 (HR 0.75; 95% CI, 0.51 to 1.08, P.12) 2.无论ER状态,乳腺癌确诊后怀孕的女性OS有获益(HR 0.72; 95% CI, 0.54 to0.97, P .03)结论:再一次证实怀孕是安全的。怀孕对母体还有保护作用:1.高雌激素水平实验研究显示,雌激素剥夺后高雌激素水平诱导ER阳性乳腺癌细胞株凋亡。2.同种免疫乳腺癌和胎儿细胞可能有共同的抗原,在怀孕期间,当一些胎儿细胞进入母亲的血液循环时,这些抗原可能激活母亲的免疫系统,以消除可能存在的静止转移肿瘤细胞,从而降低复发风险、改善生存。2.怀孕对胎儿是否有影响?研究表明,怀孕:1.不影响胎儿的发育及出生缺陷、畸形。2.过去接受细胞毒化疗的女性可能存在围产期并发症的风险(如接受蒽环类药物和曲妥珠单抗造成的心肌病)。所以,怀孕对胎儿是安全的。2如果可以何时可以怀孕关于这个问题,目前没有统一的说法。查阅了国内外的共识、指南:1.发表在2017《中国癌症杂志》上的“乳腺癌康复治疗共识”就指出,乳腺癌患者生育要考虑利弊,不同病情的患者,建议生育的时间点不同。2.发表在《中国外科杂志》上的“江泽飞教授关于乳腺癌诊疗十大热点问题的思考”指出,按照风险高低决定适合怀孕的时间。3.而英国的妇产科皇家学会也就乳腺癌患者的生育问题给出了建议。总的来说也是按照乳腺癌的分期决定怀孕时间。总结一下,这三份共识、指南的建议,均要求根据病情进行决策:需要注意的是,为了避免药物对怀孕的影响,在做出怀孕的决定后,需要一个药物的洗脱期。3生产后是否可以哺乳同样是英国的妇产科皇家学会指南,告诉我们:1.未手术侧乳房哺乳是安全的,甚至有研究认为可以改善生存2.保乳手术的乳房也可哺乳,但是放疗会引起纤维化,限制乳汁分泌4治疗期有哪些预防措施现在的治疗策略重视全程管理,不打无准备之仗,在治疗初期我们就应该未雨绸缪,为将来可能的怀孕做准备,而避免造成不必要的遗憾。具体措施有:1.化疗前卵巢组织冷冻保存和移植卵子冷冻保存胚胎冷冻等生殖辅助技术2.化疗中:应用促性腺激素释放激素激动剂GnRHa5总结讲了这么多,我也希望大家能够根据病情合理的决策是否怀孕,在做出决定之前和主诊医生充分沟通,在权衡利弊之后做出合理选择。做到既不盲从,也不逃避。参考文献:1.SeminOncol2009; 36:237-492.Am J ObstetGynecol1994;170(3):818–233.Med Hypotheses2001;56:101–1034.PrenatDiagn2007;27:150–1535.Am J ReprodImmunol1998;39:279–2836.中华外科杂志,2018,56(2): 95-1007.Breast CancerRes Treat 114:7-12, 20098.Breast19:527-531,2010
拆弹行动时间:2018年3月1日早9:00地点:大学城医院手术室执行人:Dr.许、Dr.戴、Dr.林任务难度等级:5级任务代号:果冻改变作战计划尽管执行任务前制定了详细的作战计划,做了充分的心理建设,而且不是第一次见到,但执行任务中还是着实被震惊到了。第一套作战方案:水攻,杀他个水淹七军,在阵地里注入大量的肿胀液,动用最新式的强力抽吸武器,可敌人太狡猾,采用贴身抱团战术,着实难以瓦解,主力部队强攻之下,只捉到漏网之鱼。第二套作战方案:贴身进攻。开启扫描,锁定目标。在彩色B超的监视下,切开皮肤,劈开腺体,直捣敌人老巢。前方部队报告,不好,敌人的规模远大于预估,从无人机侦查的情况来开,敌人主力部队集中在乳房后间隙,而在腺体层有大量的散在火力,目前数量、规模难以估计。战地会议我方指挥听到前方报告后,马上组织几位doctor展开现场讨论,作战计划不变,集中火力消灭主力部队,注意保护民众(残存好的腺体及乳头乳晕),避免伤亡,消灭大部队之后在扫描机监控下逐个清除散兵游勇,再派Dr.林去做好民众亲属的解释工作(病人家属)。胜利会师任务部署之后,大家各自行动。且看,Dr.许这边先头部队在扫描机的搜索下,迅速找到敌人老巢,在前线撕开一个进攻口,“大部队跟我上”,说时迟那时快,大部队已迅雷不及掩耳之势迅速包围敌军,大刀阔斧和敌人展开肉搏战,局势渐渐明朗,我方包围敌人,逐步蚕食,把敌军主力部队一举歼灭,其中精锐部队在扫描机监控下展开地毯式搜索,“报告,这里发现一小股敌军”,“上,跟我来”,就这样,一小股敌军又被拿下,仔细、耗时的搜查完乳房四个象限之后,又陆续发现了几小搓敌军,均以全体歼灭宣告战斗胜利。再看Dr.戴那边,局势仍是我方占优,但敌军的数量还要多,民众苦不堪言,剩余的也是老弱病残,情景让人不禁叹息,好在Dr.戴富有经验,对“反侦查”有独到研究,很快找出了假扮百姓的敌人,本着不伤害、不放弃一个民众,不放过、不漏掉一个敌人的娴熟战术,与敌人厮杀的游刃有余,不久敌人主力、小股敌军均被拿下。之后双方会师,展开清理战场活动,再之后打扫战场,保留观察哨岗,一场代号“果冻”的拆弹行动宣告胜利。大家一定好奇,这是什么拆弹行动?怎么在手术室进行?明明就是手术吗!其实我们今天做的是一种注射式隆乳的拆除术,这种材料有个好听的名字叫做“奥美定”。她的学名聚丙烯酰胺水凝胶,是一种无色透明类似果冻状的液态物质。今天我们就来八一八她的发家史。档案:学名:聚丙烯酰胺水凝胶艺名:奥美定英文名:Polyacrylamide Gel,简称PAAG正经职业:实验室用来作凝胶电泳的第二职业(甚至超过第一职业):进军整形界,主攻隆胸巨星之路经过星探长时间挖掘、造势,1997年12月,国家药监局获批聚丙烯酰胺可作为长期植入人体的医疗器械在中国出售和使用。但是,(注意)但是(敲黑板!)国家药监局明文规定只有公立医院才可使用注射类技术,而我公立医院的严谨性在此显现一斑,在评估材料可能对人体有害后拒绝推广此项目(有钱也不赚!就是这么任性!),这时却被某些不具备注射类丰胸资质的民营机构钻了空子,号称不用开刀、没有伤口的隆胸,吸引大批爱美女士蜂拥而至,从而为之后事情愈演愈烈埋下了伏笔。国家药品不良反应监测中心数据显示,2002年到2005年11月,他们共收到与注射用聚丙烯酰胺水凝胶有关的不良事件监测报告近200份。不良事件的表现包括:乳房炎症、感染、出现硬块、乳房变形、移位等。经过检验,世界卫生组织已将这种物质列为可疑致癌物之一,称其是埋藏在身体内的定时炸弹。 2006年4月30日,国家食品药品监督管理局紧急撤销了奥美定的医疗器械注册证,全面停止其生产、销售和使用。官方终止了这场闹剧,奥美定的巨星之路从此败落,但是小奥并没有退出历史舞台,而是化身过气小明星,被不法商家重新包装上市,冒认玻尿酸、胶原蛋白等符合安全质监的整形美容注射材料再现市场,做着散兵游勇,继续贻害一方。戏精本质小奥正如一朵毒花,初看美丽,后患无穷。后遗症症状包括:乳房局部麻痹、乳头改变、乳房有肿块,硬结或血肿,凝胶发生移位,不仅不能显现傲人双峰,反而给胸前加了一对“石头”,乳房变形、乳房疼痛,甚至随组织间隙游走全身,类似一条会游泳的鱼,全身出现多发肿块。一旦出现并发症,部分注射丰胸材料会和肌肉联成一体,影响哺乳。给患者造成身体上的痛苦,精神上的折磨。蛇蝎美女小奥其化学成份是亲水性聚丙烯酰胺凝胶,构成它的单体有剧毒,而化合物为胶状物质,由聚丙烯酰胺聚合体与水组成,生物凝胶的化学结构稳定,纯度高,无毒性,植入人体组织以后,实际上终生不会被人体吸收而消失,长期留存体内。由于能在人体内分解成剧毒单体分子,具有神经毒性、致癌性、生殖毒性、皮肤及呼吸道毒性,甚至可以引起多种恶性肿瘤。捉妖记问:到底要不要取?答:要!毋庸置疑,尽量减少对身体的伤害及潜在威胁问:什么时候取?答:越早越好!问:怎么取?答:去正规医院,经过检查后,医生会为你量身定制捉妖方案内心独白回顾这些年与小奥的搏斗史,也算是积累了一定的经验。奥美定的取出手术非常困难,我经常的比喻手术类似大西瓜里找西瓜子。总结起来需要术者准确定位、小心操作、仔细检查,如此耐着性子、不厌其烦的地毯式搜捕,才能捉“妖”成功,重塑美丽。经历了这么多次拆弹行动,看到无数人恢复美丽,累点也是值得的。(摘自本人科普公众号:bra下的天空)
HER2阳性型乳腺癌的历史说来话长,想了解一下双靶治疗,就不得不提HER2阳性型乳腺癌这个话题。什么是HER2阳性乳腺癌?这要从乳腺癌的分型开始说起。被诊断乳腺癌后,病友常问医生的问题就是,“医生,我的情况严重吗?”医生的判断标准主要依据两类指标,一类是传统的TNM分期(T代表肿瘤大小、N代表有无淋巴结转移、M代表有无远处转移)、一类是分子分型(目前把乳腺癌分为四个亚型: Luminal A、Luminal B、HER2阳性型和三阴型)。分子分型又是怎么确定的呢?这个需要病理医生检测肿瘤里的乳腺癌细胞是否表达4个重要分子标志物,即ER(雌激素受体),PR(孕激素受体)、HER2(人类表皮生长因子受体)和Ki67。根据这4个标志物表达(阳性、阴性或百分率)的不同组合,就可以把乳腺癌分为四个主要的分子亚型,分别为Luminal A、Luminal B、HER2阳性型和三阴型。其中HER2阳性乳腺癌,它最大特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白,经常比普通细胞高几十倍,甚至几百倍。这一类型的乳腺癌大约占乳腺癌总体人群的20%-25%。以前, HER2阳性乳腺癌是治疗效果最不好的一类乳腺癌,整体生存期比Luminal A、Luminal B甚至三阴性乳腺癌都要差。原因有二,一方面,它通常比激素受体阳性乳腺癌生长更快,更容易转移,另一方面,它对化疗反应不佳。但随着医学研究进展,科学家发现了它的一个软肋:HER2阳性型乳腺癌,不仅HER2蛋白表达高,而且生长极度依赖于HER2这条信号通路。这个特性,就给开发新药打开了一扇天窗,如果有药物能在HER2信号通路上劫路(抑制HER信号通路),那不就可以精准地杀死癌细胞?这个脑洞大开的想法经过科学家的不懈努力,1998年终于成功了,找到了针对HER2阳性型乳腺癌的克星——曲妥珠单抗(双靶中的第一靶)。(题外话,为了纪念Slamon在研制曲妥珠单抗过程中做出的贡献,2008年一部名为《Living Proof》的电影在美国上映。影片讲述了在1988年至1996年的8年时间中,开发赫赛汀的故事。大家有兴趣可以去看看。)第一靶曲妥珠单抗:十年磨剑,今朝试锋第一代HER2靶向药曲妥珠单抗(商品名:赫赛汀)成功上市,它也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物。它就像射向敌人心脏的利剑一样,精准结合在癌细胞表面的HER2蛋白上,从而阻断HER2信号通路,杀死肿瘤细胞。曲妥珠单抗革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。HER2阳性乳腺癌患者手术后使用曲妥珠单抗+化疗的辅助治疗,能显著降低复发概率,根据HER2阳性型乳腺癌的大型临床试验,75%的患者都能得到临床治愈(来源BCIRG006试验10年随访数据)。因此,目前只要是HER2阳性型乳腺癌,医生都会推荐含曲妥珠单抗靶向治疗的辅助治疗方案,其也成为指南推荐的标准治疗方案一部分。第二靶帕妥珠单抗:二人同心,其利断金曲妥珠单抗的抗肿瘤效果毋庸置疑,但并不是所有HER阳性患者都能取得临床治愈。对于早期HER2阳性患者而言,高危患者,例如淋巴结阳性或伴有其他危险因素(肿瘤较大、激素受体阴性、组织学分级高、脉管癌栓等的综合判断),会有较高的复发转移风险。原因何在?经过研究,发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后,狡猾的癌细胞能启动另一个备用信号通路:HER3。癌细胞也知道“备胎”的重要性。HER2和HER3蛋白属于表亲,都来自一个蛋白家族,长得很像。HER2是大哥,HER3是小弟。平时都是HER2说了算,控制着癌细胞生长。但当HER2被曲妥珠单抗抑制住的时候,小弟HER3就蠢蠢欲动,一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3,通过它和剩余HER2配合,来维持细胞生长。典型的“老虎不在家,猴子称霸王”。了解这个原理后,科学家意识到,要提高疗效,尽量“饿死”癌细胞,就得同时抑制HER2和HER3这对为非作歹的大哥小弟,抑制“异源二聚体”。但由于曲妥珠单抗特异性很强,对HER2有用,但对HER3没用,因此需要开发新药,这样帕妥珠单抗(双靶中的第二靶)应运而生。帕妥珠单抗,它是能配合曲妥珠单抗发挥作用,同时阻断HER2和HER3信号的新一代靶向药物,主要通过两个机制起效:1.帕妥珠单抗能阻止HER2与其他相关受体(除了HER3,还有HER1或HER4),形成异源二聚体,从而和曲妥珠单抗形成互补,更好地阻断HER2信号传递。 2.帕妥珠单抗能配合曲妥珠单抗,更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。作为抗体药物,曲妥珠单抗结合细胞表面后,不仅能直接抑制信号通路杀伤癌细胞,还能介导免疫细胞,尤其是自然杀伤细胞,巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。专业上,这叫“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC )”。帕妥珠单抗的加入可以强化曲妥珠单抗的ADCC作用,更好地调动免疫系统攻击癌细胞。原理上如此,实际效果如何呢?幸运的是有研究使用双靶治疗,取得了很好的疗效。这就是为什么医生会给一些病人推荐双靶治疗的原因。帕妥珠单抗这次在中国获批上市,正是因为双靶使用能降低高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者的复发和死亡风险。这篇APHNINITY研究于2017年发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上。其中最重要的数据如下图:总体人群,3年的随访提示双靶+化疗组较单靶+化疗组无侵袭疾病生存显著延长(p=0.045),术后出现浸润性疾病风险降低了19% (HR 0.81)。亚组:淋巴结阳性亚组患者IDFS风险下降23%。它们展示了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的新方案,能有效减少HER2阳性早期乳腺癌患者手术后复发和死亡概率。尤其是针对高复发风险患者。除了疗效,一个药物是否有严重副作用也非常重要。而好消息是,研究发现帕妥珠单抗的加入,并没有显著增加严重毒副作用。双靶治疗:一专多能其实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶的使用不限于HER2阳性型早期乳腺癌,新辅助的患者、晚期患者均可从中受益。临床试验中,对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,当把帕妥珠单抗加入化疗+曲妥珠单抗的标准方案后(CLEOPATRA),治疗效果上升到了一个新台阶,刚刚结束的ASCO会议报道了研究的八年随访数据,与对照组相比,双靶+化疗组总生存期(OS)显著延长16.3个月(中位OS:57.1个月 vs 40.8个月)、死亡风险显著降低31%(HR=0.69,95%CI:0.58-0.82,p<0.0001)。目前,双靶+化疗也被写入美国NCCN指南以及中国CSCO指南,作为晚期HER2阳性型乳腺癌的一级推荐。总而言之,曲妥珠单抗彻底改变了HER2阳性乳腺癌治疗,现在帕妥珠单抗加入,配合曲妥珠单抗,让早期和晚期HER2阳性患者都能受益,治疗效果进一步提高。HER2阳性型乳腺癌的春天正在悄悄到来!